Neue Behandlungsstrategie der Gaucher-Krankheit:

Die Gaucherkrankheit ist eine vererbte Fettspeicherkrankheit, die durch den Defekt eines lysosomalen Enzyms, der Glukocerebrosidase, verursacht wird. Enzyme sind spezielle Eiweißstoffe, die Stoffwechselvorgänge im Körper steuern. Das Enzym Glukocerebrosidase ist für die Aufspaltung von Glukocerebrosiden verantwortlich. Diese der Gruppe der Fette zugeordneten Glukocerebroside sind u.a. Bestandteile der Wände der roten Blutkörperchen, fallen also beim Abbau der roten Blutkörperchen an. Die roten Blutkörperchen leben im Mittel etwa 3 Monate; sie müssen dann vollständig abgebaut und durch neue im Knochenmark gebildete Blutkörperchen ersetzt werden. Die Entstehung der Glukocerebroside stellt in diesem Abbauprozess aber eine Zwischenstufe dar: die Glukocerebroside müssen anschließend durch das Enzym Glukocerebrosidase weiter zerlegt werden, damit sie aus der Zelle herausgeschleust werden können (auf den weiteren Abbauweg an dieser Stelle wird nicht eingegangen). Bei fehlender oder reduzierter Aktivität des Enzyms Glukocerebrosidase reichern sich die dann nicht mehr abbaubaren Glukocerebroside in den Fresszellen (Makrophagen) an. Dieser Zelltyp kommt vor allem in Milz, Leber und Knochen vor; in geringerem Ausmaß aber auch in Lunge, Haut, Augen, Nieren und Herz. Mit zunehmender Speicherung der Glukocerebroside schwellen die Fresszellen zu dicken Gaucher-Speicherzellen an, die bei einer Gewebeprobe aus Leber oder Knochenmark unter dem Mikroskop sofort auffallen. Diese verdickten Speicherzellen führen über die Zunahme der Zellmasse zur Vergrößerung von Leber und Milz. Die Milzvergrößerung wiederum führt dazu, dass weiße und rote Blutkörperchen wie auch Blutplättchen in der vergrößerten Milz "hängenbleiben" und abgebaut werden, so dass im Blut eine Verminderung dieser Blutkörperchen auftritt. In den Knochen führt die Verdrängung des fettreichen Knochenmarks (das ja im Inneren der Knochen ist) durch die Gaucherzellen zu einer allmählichen Veränderung der Außenstruktur der Knochen (Corticalis); die Corticalis des Knochen ist für die Knochen-Stabilität verantwortlich, so dass ihre Veränderung zu einer vermehrten Brüchigkeit der Knochen führen kann.
Die Glukocerebroside spielen für die Entwicklung des Gehirns in Kindheit und Jugend eine besondere Rolle. Bisher war wenig über die Mechanismen bekannt, über die die Hirn-Komplikationen (beim Typ 2 und 3 der Gaucherkrankheit) entstehen. Wahrscheinlich sind nicht die Nervenzellen selbst, sondern vor allem die Gliazellen (Stützzellen um Nervenzellen herum) von der Glukocerebrosidspeicherung betroffen sind.

Mit der Enzymersatztherapie steht für Gaucher-Patienten mit dem Typ 1 eine Behandlung zur Verfügung, die sehr wirksam und sehr gut verträglich ist. Allgemeinbefinden und Leistungsvermögen bessern sich nach Therapiebeginn ebenso rasch wie die meisten Blutbildveränderungen. Die Vergrößerung von Leber und Milz geht nach wenigen Monaten deutlich zurück. Auch die Beschwerden und Komplikationen der Knochenveränderungen werden günstig beeinflußt; diese Verbesserung dauert allerdings oft einige Jahre.
Nebenwirkungen der Therapie sind sehr selten. Viele Patienten, die manchmal Jahrzehnte unter ihrer "unheilbaren" Krankheit gelitten haben, können nach dem Beginn des Enzymersatzes ein "zweites Leben" mit normaler Leistungsfähigkeit und Lebenserwartung führen.
Die neurologischen Komplikationen der Typen 2 und 3 sind durch die Enzymersatztherapie leider wenig beeinflußbar, da das Enzym nach Infusion in eine Vene (z.B. am Arm) nicht ausreichend in das Gehirn gelangt.
Neue Strategie der Substratverarmung durch Gabe von Glucosylceramid-Synthase-Hemmstoffen
Die Enzymersatztherapie führt zu einem Abbau der in den Fresszellen (Makrophagen) gespeicherten Glukocerebroside. Man kann dies auch mit der Insulinersatztherapie der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus Typ 1) vergleichen; hier fehlt das Insulin, so dass die Glukose (=Zucker) nicht mehr ausreichend abgebaut wird. Auch beim Diabetes gibt eine zweite Strategie, mit der die Menge des Zuckers im Blut reduziert wird (z.B. durch Hemmstoffe, die die Aufnahme der Glukose hemmen). Die Insulinersatztherapie ist aber bei weitem wirksamer als die Strategie, die Glukoseentstehung zu reduzieren. Nun gibt es seit einiger Zeit Versuche, eine zweite Therapiestrategie auch für die Gaucher-Krankheit zu entwickeln. Dieses neue Therapieprinzip verfolgt die Absicht, die Entstehung (Synthese) der Glukocerebroside zu reduzieren. Auch die Entstehung der Glukocerebroside geschieht mit Hilfe eines Enzyms, das Glucosylceramid-Synthase genannt wird. Die Menge dieses Enzyme ist bei Patienten mit der Gaucherkrankheit normal, denn bei der Gaucherkrankheit ist ja ausschließlich das abbauende Enzyme, die Glukocerebrosidase, durch den vererbten Defekt reduziert. Durch Hemmung der Glukocerebrosidentstehung wird weniger von dieser Substanz gebildet, die anschließend von der Glukocerebrosidase abgebaut wird (in vielen Artikeln heißt diese Strategie auch Substrathemmung, Substratverarmung oder Substratinhibition, wobei das Wort "Substrat" die Glukocerebroside meint und das Wort "Inhibition" Hemmung bedeutet). Es entstehen also nach Gabe von Glucosylceramid-Synthase-Hemmstoffen (Substratinhibitoren) weniger Glukocerebroside als dies normalerweise der Fall ist. Es müssen entsprechend auch weniger Glukocerebroside abgebaut werden, so dass die trotz der genetischen Veränderung ja noch vorhandene Restmenge der eigenen Glukocerebrosidase eventuell ausreicht, um die jetzt in geringerer Menge entstehenden Glukocerebroside abzubauen und somit die Aufblähung der Fresszellen und die folgenden Organschäden zu vermindern.
In den ersten Studien, die zur Strategie der Substratverarmung in den Jahren 2000-2002 veröffentlicht wurden (1-2), wurde der Glucosylceramid-Synthase-Hemmstoff Miglustat (OGT 918, N-butyl-deoxynojirimycin) benutzt (früher Vevesca genannt, heute Zavesca; Firma Oxford Glykosciences, UK) benutzt, um die Anhäufung der Glukocerebroside zu reduzieren. In der ersten klinischen Studie wurden diese Substanz als Tablette bei 28 Patienten mit der nicht neuronopathischen Form des Morbus Gaucher (Typ 1) gegeben (1). In der Veröffentlichung wurde geschrieben, dass alle 28 Patienten die etablierte Enzymersatztherapie nicht erhalten wollten oder konnten, ohne dass die detaillierten Gründe genannt wurden. Das Miglustat wurde dreimal pro Tag in einer Dosis von je 100 mg als Tablette gegeben. Nach 12 Monaten waren Leber- und Milzgröße um 12% bzw. 19% gegenüber dem Ausgangswert reduziert. Die Blutbild-Werte besserten sich hingegen nur wenig. Die mittlere Chitotriosidasekonzentration im Blut fiel um 16% gegenüber dem Ausgangswert ab. Sechs Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen am Magen und Darm (n=2), aus persönlichen Gründen (n=2) oder wegen Begleiterkrankungen (n=2) ab. Durchfall war mit 79% die häufigste Nebenwirkung. In einer zweiten Studie wurde das Miglustat in einer geringeren Dosis von 3mal 50 mg pro Tag bei 18 erwachsenen Patienten gegeben. Diese Dosis führte zu einer noch geringeren Verbesserung der Blutbildveränderungen und der Chitotriosidasewerte im Blut als die Dosis von 3mal 100 mg, besserte allerdings auch die Milz- und Lebervergrößerung. Bei einigen Patienten verschlechterten sich die Blutbefunde und die Chitotriosidasewerte sogar (trotz Gabe von Miglustat). Im Vergleich zu einer Enzymersatztherapie waren die Verbesserungen der Blutbildveränderungen und der Chitotriosidasewerte im Blut durch Gabe von Miglustat in beiden Studien wesentlich schlechter. In der zweiten Studie, bei der 3mal täglich 50 mg Miglustat gegeben wurde, traten bei 94% der Patienten Durchfälle auf. Der Durchfall mußte bei vielen Patienten mit Medikamenten behandelt werden und führte bei einigen zum Therapieabbruch. Außerdem trat bei 39% der Patienten ein Tremor auf (Zittern der Hände) und 33% der Patienten hatten grippeähnliche Beschwerden. Es traten zudem einzelne weitere neurologische Komplikationen auf. Ob das Miglustat eine Wirkung auf die Knochenveränderungen beim nicht-neuronopathischen Typ 1 und auf die neurologischen Komplikationen bei den Typen 2 und 3 besitzt, ist ungeklärt bzw. nicht untersucht.
Die Firma Oxford Glykosciences hat aufgrund der vorgenannten Daten im Jahre 2001 bei den Zulassungsbehörden in den USA (FDA) und in Europa (CMCP bzw. EMEA) einen Zulassungsantrag für das Produkt Miglustat (Zavesca) gestellt. Die amerikanische Zulassungsbehörde hat die Zulassung des Produktes inzwischen grundsätzlich abgelehnt. Die europäische Zulassungsbehörde hat am 25. Juli 2002 hingegen eine positive Empfehlung für eine Zulassung von Zavesca unter außergewöhnlichen Umständen ("exceptional circumstances") abgegeben. Erfahrungsgemäß ist nach der positiven Begutachtung durch die CPMP mit einer Zulassung von Miglustat (Zavesca) von den europäischen Behörden zu rechnen ist.
In der Beurteilung von Miglustat durch die europäische Behörde CPMP bzw. EMEA sind weitreichende Einschränkungen für den Einsatz dieses Medikamentes bei Patienten mit der Gaucherkrankheit gemacht worden: In der CPMP-Erklärung vom 25. Juli 2002 wurde die Enzymersatztherapie mit Imiglucerase (Cerezyme; Firma Genzyme, USA) als gegenwärtiger Therapie-Standard für Gaucher-Patienten anerkannt. Sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch in Bezug auf das Verträglichkeitsprofil kommen demnach nur wenige Fälle in Betracht, in denen eine therapeutische Alternative (also Miglustat, Zavesca) in Erwägung gezogen werden sollte. Miglustat (Zavesca) darf nur bei erwachsenen Patienten mit milder und moderat schwerer Form des Gaucher Typ 1 gegeben werden und nur dann, wenn die Enzymersatztherapie nicht möglich ist. Außerdem darf Miglustat nur von Ärzten verabreicht werden, die ausreichende Erfahrung in der Behandlung der Gaucherkrankheit haben.
Leider wird in der bisherigen Stellungnahme des CPMP nicht definiert, was ein milder, ein moderater schwerer und ein schwerer Verlauf der Gaucherkrankheit ist. Die vielfältigen Komplikationen der Gaucherkrankheit machen eine solche Klassifikation schwierig. So kann z.B. ein Patient zwar eine nur leichte Veränderung des Blutbilds haben, zugleich aber schwerste Knochenprobleme entwickeln, die ohne Spezialuntersuchung auffallen müssen. Meines Wissens gibt es keinen international verbindlichen Standard, um aufgrund von Beschwerden und Befunden eine eindeutige Zuordnung zu den Schweregraden "mild", "moderat" und "schwer" zu treffen. Um Unsicherheiten bei der Wahl der geeigneten Therapie zu vermeiden, sollte man in der endgültigen Zulassung verbindliche Kriterien nennen.
In der CPMC-Erklärung vom 25. Juli 2002 wird eindeutig gesagt, dass die alleinige Therapie mit Miglustat (ohne Enzymersatztherapie) nicht bei allen Patienten die gleiche Wirksamkeit aufweist wie die Enzymersatztherapie, der Therapieerfolg später eintritt und es darüber hinaus keinerlei Hinweise auf eine Überlegenheit von Miglustat hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit gibt. Deshalb wird ausdrücklich festgelegt, dass Miglustat ausschließlich dann gegeben werden darf, wenn die Patienten für die Enzymersatztherapie ungeeignet ("unsuitable") sind.
Leider läßt die Bezeichnung "unsuitable" also "ungeeignet" für die Infusionstherapie einen weiten Interpretationsspielraum, ohne praktische Entscheidungshilfen anzubieten. Erwähnt wird die in der klinischen Studiensituation verwendete Definition mit der Unmöglichkeit der Venenpunktion oder der "Belastung durch die intravenöse Infusion". Eine Infusion könnte man ja grundsätzlich (immer) als eine als Belastung bezeichnen, so dass dann alle Patienten für eine Therapie mit Miglustat in Frage kämen. Dies ist sicher nicht die Intention der CPMP-Erklärung, so dass man hoffen und fordern muss, das die endgültige Zulassung eindeutigere Hinweise zur Einschränkung der Miglustatbehandlung enthält, damit Patienten nicht die gut wirksame und hervorragend verträgliche Standard-Therapie vorenthalten wird.
Es ist bekannt, dass Sphingolipide (einschließlich der Gluokocerebroside) für die Entwicklung des ZNS eine entscheidende Rolle spielen. Da sich das ZNS bei Kindern noch in der Entwicklung befindet, verbietet sich hier eine Behandlung mit Miglustat als Hemmstoff der Glucosylceramidsynthase, die für die Synthese der meisten Sphingolipide erforderlich ist. Das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen bei Erwachsenen (bis zu 39% der Patienten hatte einen Tremor = Zittern der Hände) unter der Therapie mit Miglustat kann Bedenken in Bezug auf mögliche Langzeitschäden nicht ausräumen. Aus meiner Sicht ist es daher wichtig, dass in der Zulassung den behandelnden Ärzten Empfehlungen für die Art, den Umfang und die Häufigkeit neurologischer Spezialuntersuchungen gegeben werden, um eine adäquate Beurteilung möglicher Nebenwirkungen sicherzustellen.

Neue Behandlungsstrategie der Gaucher-Krankheit:

Für welche Patienten ist das neue Medikament Miglustat (Zavesca) geeignet ?

Einteilung der Gaucher-Verlaufsformen

Entstehung der Gaucher-Krankheit

Enzymersatztherapie

Zusammenfassung

Literatur